Vaccini anti Covid-19: le fasi della sperimentazione

Facciamo chiarezza, una volta per tutte, su questi presunti “vaccini sperimentali”.

Sono davvero sperimentali?

Molte persone non conoscono come “nasce” un farmaco e quindi pensano: “ci vogliono anni di sperimentazioni per verificare che un farmaco sia sicuro ed efficace”.

È vero, sono stati creati in tempi record grazie all’utilizzo di numerosi finanziamenti. Ma procediamo con ordine e state attenti a quella che vi sto per dire: qualsiasi farmaco, dal momento dalla sua ideazione – idealmente parlando – non smette mai di essere “sperimentale”.

La sperimentazione di un farmaco si distingue in due grandi fasi: in ordine cronologico, abbiamo una prima fase, detta “preclinica”, dove l’essere umano non è presente, e una fase “clinica”, dove l’essere umano partecipa alla sperimentazione.

La fase preclinica

Questa fase è potete suddividerla in tre ulteriori fasi:

  1. • Studi in silico
  2. • Studi in vitro
  3. • Studi in vivo

Notate come il controllo sulla sicurezza di un farmaco – più che la sua efficacia – è presente in ogni fase della sperimentazione. La sicurezza viene messa al primo posto, poco importa se il farmaco alla fine non dovesse essere efficace, verrebbe messo da parte e ritirato.

Gravissimo, invece, sarebbe l’immissione in circolo di un farmaco che abbia gravi reazioni collaterali in termini di incidenza.

In che senso?

Se voi leggete i bugiardi di qualsiasi farmaco, potrete notare, negli effetti collaterali, i termini: “molto comune” (più di 1 persona su 10), “comune” (fino a 1 persona su 10), “non comune (fino a 1 persona su 100), “raro” (fino a 1 persona su 1000).

Non esiste alcun farmaco che non presenti alcun effetto collaterale, proprio perché siamo diversi a livello di determinate “varianti genetiche” e – lo so, è brutto da dire – c’è chi è più fortunato, c’è chi non lo è – ma questa è la cinica realtà dei fatti.

Ad ogni modo gli “studi in silico” vengono detti così perché riguardano studi effettuati tramite simulazioni al computer. Si tratta della prima fase che serve a identificare il farmaco, ossia la molecola, di nostro interesse.

Nel caso del SARS-CoV-2, la proteina Spike è il bersaglio, mentre gli anticorpi, generati dai vaccini, sono il farmaco da identificare. In questa fase, oltre a identificare la struttura del farmaco, si studiano anche le possibili interazioni molecolari tra farmaco e target.

Chiaramente è la primissima fase della sperimentazione, ancora in fase embrionale, dunque presenta dei limiti abbastanza grandi, che non riflettono quella che è la realtà dei fatti (mano a mano che si procede con le fasi, la “realtà” viene fuori).

Questo perché i computer non riescono a simulare tantissime interazioni che avverrebbero in un ambiente realmente biologico. Banalmente, non tengono in considerazione del fatto che le proteine possano cambiare conformazione all’interno di un liquido, come il plasma, per esempio

Considerate che per il COVID-19 sono stati mobilizzati, in maniera assolutamente volontaria, a partire dal 2020, tantissimi ricercatori indipendenti. Infine, le simulazioni più realistiche vengono prese in considerazione e si passa alla fase 2 della sperimentazione preclinica.

Dalla fase in silico sono state selezionate tutta una serie di “molecole candidate” che verranno studiate nella successiva fase, cioè in vitro. In cosa consiste?

Si tratta di testare queste molecole candidate su colture cellulari, che possono essere colture batteriche o colture di cellule animali, come per esempio cellule renali di scimpanzé (vedi vaccino antipolio). Questa fase ci permette di ottenere due informazioni:

La molecola candidata interagisce veramente, a livello biologico, con il nostro target, ossia, genera una risposta? E questo si può rilevare con un marea di tecniche, come per esempio l’immunofluorescenza, ma non entro nel dettaglio.

La sperimentazione in vitro ci dice se quella molecola è tossica o meno, perché chiaramente, se la testate sulle cellule e queste muoiono, allora è tossica e deve essere scartata – vedete come, sebbene si stia lavorando su colture, la sicurezza ha sempre la precedenza su tutto

Quindi, se è avvenuta un’interazione biologica e la molecola candidata non risulta essere citotossica, si procede con la terza e ultima fase della sperimentazione preclinica, cioè quella in vivo.

La sperimentazione in vivo, altro non è che la sperimentazione animale – e qui ovviamente esistono persone contrarie, ma è un altro tema etico, e per quanto cinica sia, è assolutamente necessaria per procedere con gli studi.

Questo perché la sperimentazione in vitro non ci da alcuna informazione su come il farmaco si potrebbe comportare all’interno di un organismo vivente.

Vi faccio un esempio. Esistono tanti composti che se testati su una coltura non fanno niente, ma qualora venissero introdotti all’interno di un organismo pluricellulare potrebbero venire inattivati dal fegato o dai reni o non bypassare la barriera ematoencefalica ecc.

Ma non solo l’inattivazione di un farmaco è importante – e qui ritorna il tema della sicurezza – conta anche se un farmaco, una volta bypassato il fegato, non subisca alterazioni strutturali tali da risultare tossico.

Quindi, vedete come la sicurezza venga continuamente testata: un farmaco che sulle colture cellulari era risultato essere innocuo, e non citotossico, una volta immesso nell’organismo lo diventa.

E poi è essenziale per verificare che il farmaco vada a bersagliare la proteina presente in un determinato organo – che noi conosciamo – e non su altri organi, che potrebbero rispondere in maniera diversa e non prevista

Per questo la sperimentazione animale è di fondamentale importanza – per quanto questo tema possa risultare controverso a livello etico/morale.

La fase clinica

La sperimentazione clinica prevede 4 fasi, dette semplicemente: fase 1, fase 2, fase 3, fase 4. La durata di queste fasi varia, si parla di anni di sperimentazioni.

E qui la domanda sorge spontanea: come mai abbiamo creato un farmaco/vaccino contro il COVID in così poco tempo?

Per il semplice fatto che, in una situazione di emergenza, vengono forniti tantissimi fondi e questo abbrevia tantissimo i tempi per la ricerca, come potete vedere da questo grafico:

Sulle ascisse c’è il tempo della sperimentazione clinica, i cerchi sono i fondi che sono stati forniti per quel dato farmaco, più tali cerchi sono grandi e più si abbreviano i tempi per l’immissione in circolo.

Come vedete, nel caso dei vaccini anti-COVID sono stati forniti (cerchio rosso) tantissimi fondi e risorse, in un lasso limitato di tempo, e questo ha permesso al farmaco di essere pronto il prima possibile.

La fase 1 rappresenta gli studi di sicurezza clinica, qui praticamente si valuta se il farmaco risulta tossico per l’uomo. Ancora prima di verificare se il farmaco sia efficace, è essenziale – non dimenticatelo mai – assicurarsi che non sia tossico per l’essere umano.

Fate però attenzione. Ricordate il bugiardino? Per tossico, non si intende “malessere, nausea, cefalea ecc”. Per tossico intendiamo reazioni gravissime – potenzialmente letali – in grado di turbare quella che è la fisiologica omeostasi dell’organismo.

Esempio banale: se prendessimo un gruppo di 10 persone e gli facessimo assumere un farmaco e 5 di queste persone presentassero episodi trombotici o miocarditi, è logico che la sperimentazione finirebbe qui perché nessun deficiente al mondo – ve lo assicuro – si assumerebbe la responsabilità di mettere in circolo un farmaco che faccia morire metà della popolazione o che comunque abbia effetti collaterali gravissimi.

E difatti, il limite di questa fase è che può beccare alcuni effetti collaterali, ma non è in grado – perché il campione in esame è troppo piccolo – di rilevare reazioni rare (quel 1 su 1000 casi cui facevo riferimento).

Se il farmaco supera la fase 1 si passa alla fase 2 cioè agli studi sull’efficacia del farmaco. In questa fase abbiamo appurato che il farmaco non è tossico, non uccide le persone (eccetto casi rari, ma ci torno dopo).

Ora dobbiamo vedere se effettivamente quel farmaco funziona, cioè se è efficace e per farlo ci avvaliamo del cosiddetto protocollo del “doppio cieco”.

Vi ricordo, che già in questa fase sono stati reclutati 100-1000 pazienti – volontari – cioè più si va avanti con le fasi più il campione in esame diventa grande e più l’accuratezza aumenta. Ad ogni modo, perché si chiama “cieco” e perché “doppio?

È semplice, si prende il campione e lo si divide in due gruppi di pazienti, a un gruppo viene somministrata una sostanza che non ha alcuna attività biologica (placebo) e all’altro gruppo il farmaco.

Poi si vedono le differenze. Per esempio se il gruppo col placebo ha gli stessi miglioramenti clinici del gruppo col farmaco, allora il farmaco non è efficace. Cioè non esiste una differenza statisticamente significativa.

Ovviamente nessuno dei partecipanti allo studio è consapevole se sta prendendo il placebo o il farmaco (da qui il termine “cieco”). “Doppio” perché? Perché nemmeno i medici o gli infermieri sanno se stanno somministrando il placebo oppure il farmaco.

Perché è essenziale questo? Perché, per esempio, se io sono un medico NoVax e ritengo che i vaccini non servino a niente, e se so che sto dando il farmaco vero al paziente, allora tenderò a considerare ogni miglioramento secondo il mio metro di giudizio.

D’altro canto, se io sono un medico ProVax che ripone tantissime aspettative su quel vaccino, potrei vedere miglioramenti ovunque, anche qualora mi trovassi di fronte a un placebo e questo scientificamente si chiama “bias” o “pregiudizio di conferma”.

Però, se io non so cosa sto somministrando, il bias viene limitato e l’efficacia clinica del farmaco è valutata nella maniera più oggettiva assoluta.

Se il farmaco supera il doppio cieco significa che è veramente efficace ed è in grado di trattare la patologia in questione allora si passa alla fase 3, che prende anche il nome di “studio multicentrico”. Secondo i NoVax, gli attuali vaccini anti Covid-19 si troverebbero ancora in questa fase, ma in realtà è falso.

La fase 3 è la stessa della fase 2, non cambia molto, semplicemente il campione a questo punto è diventato ancora più grande. Il farmaco viene distribuito a diversi centri di ricerca che, in maniera indipendente, e con l’ausilio del doppio cieco, valuteranno i risultati.

Alcuni centri potrebbero confermare l’efficacia degli studi della fase 2, altri invece potrebbero smentirle. Chiaramente se su 1000 centri di ricerca, 17 dichiarano che il farmaco è inefficace e 983 ne confermano l’efficacia, è ragionevole affermare che quel farmaco funziona.

Notate anche che è proprio in questa fase che è possibile valutare le reazioni avverse rare del farmaco, grazie al fatto che il campione adesso è molto più “allargato”.

Ora, se tutti questi studi dimostrano che il farmaco è sicuro, che è efficace e che non esistono reazioni avverse comuni tali da inficiare sul rapporto rischio/beneficio, a quel punto, si fa richiesta di registrazione del farmaco agli enti di farmacovigilanza.

In Europa tale ente è rappresentato dall’EMA e in Italia dall’AIFA. Se questi enti si esprimono positivamente, allora il farmaco può entrare in commercio o comunque a disposizione della popolazione.

La fase 4 avviene dopo l’immissione in circolo o in commercio del farmaco e continuerà per sempre, per tutta la vita. Ed è questa la fase attuale in cui noi ci troviamo. Ma a che serve precisamente?

Questa fase riguarda principalmente la farmacovigilanza, serve a monitorare costantemente che il farmaco mantenga gli standard di sicurezza ed efficacia che ha accumulato durante tutte le precedenti fasi.

Da questo punto, il farmaco rimarrà per sempre nella fase 4. Se mi vaccino e il giorno dopo cado, io, come cittadino, ho tutto il diritto di scrivere all’AIFA che, in seguito a vaccinazione sono caduto – l’AIFA riporterà questo evento tra i possibili effetti collaterali.

Qualsiasi reazione avversa venga riportata dai cittadini, l’AIFA la inserisce in un database e poi, costantemente, effettua un monitoraggio sulle diverse reazioni avverse.

Le trombosi, le miocarditi, tutto il terrorismo psicologico che hanno fatto i media su questi vaccini, purtroppo sono una realtà, esistono veramente, ma sono notizie che sono state “pompate” all’inverosimile, al limite dell’esasperazione.

Eventi rarissimi, dovuti, purtroppo, a una certa suscettibilità genetica. Ma stiamo parlando di quanto? 100? 1000 casi? Sapete quante sono le persone vaccinate? Quasi 5 miliardi di persone. Volete che vi faccia la proporzione? 0,03%, nel migliore dei casi. Praticamente nullo.

E non stiamo parlando di reazioni letali, in senso assoluto, ma potenzialmente reversibili, se prese in tempo.

Si sente spesso dire che i vaccini sono sperimentali, proprio perché si parla di farmacovigilanza. Ebbene, che ci crediate o meno, la verità è che non esiste alcun farmaco in commercio che non sia rimasto alla fase 4 della sperimentazione clinica.

Allora, alla luce di questo, vi pongo una domanda: la tachipirina, che come ogni farmaco, si trova attualmente nella fase 4 della sperimentazione clinica, si può dire, che sia sperimentale?

Lascio a voi la libera interpretazione. Ma per favore, cercate di essere flessibili e razionali nell’elaborare una risposta che, non sto neanche a dirvelo, è molto più semplice di quanto potreste immaginare.

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